Descubren cómo las células tumorales escapan a la inmunoterapia resistiendo el ataque de los linfocitos dirigidos

En los últimos años la inmunoterapia se está posicionando como uno de los enfoques más prometedores en el tratamiento del cáncer. Muchos de los esfuerzos para desarrollar nuevas inmunoterapias se focalizan en garantizar la llegada de células inmunes citotóxicas a los tumores. Hasta ahora se creía que, una vez en el tumor, los linfocitos activos provocarían ineludiblemente la muerte de las células malignas. Un estudio que ahora se publica en la revista Nature Communications, cuyos primeros autores son el Dr. Enrique J. Arenas y Alex Martínez-Sabadell, y que ha dirigido el Dr. Joaquín Arribas, investigador del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) del Campus Vall d’Hebron y de CIBERONC, director del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y profesor ICREA, ha descubierto cómo las células tumorales logran escapar de la muerte inducida por los linfocitos: mediante la interrupción de la vía de señalización de interferón gamma.

La investigación en terapias con células T –tanto los anticuerpos biespecíficos de linfocitos T (TCB) como los receptores de antígenos quiméricos (CAR)– está generando enormes expectativas. “En algunas neoplasias hematológicas ya han sido aprobados. Sin embargo, en ensayos con tumores sólidos se ha fracasado. Hasta ahora se creía que este fracaso era debido a la incapacidad de las células T de alcanzar las células tumorales. Pero se sabía poco de los mecanismos que usan los tumores para resistir el ataque directo de las células T. Es en este sentido en el que hemos centrado nuestra investigación”, apunta el Dr. Arribas.

Anticipar la resistencia a los tratamientos

El fracaso de los TCB y los CAR en el tratamiento de los tumores sólidos motivó una intensa investigación que ha ayudado a identificar mecanismos de resistencia primaria y adquirida. “Ya se están implementando diferentes estrategias para superar estos mecanismos de resistencia, pero nosotros quisimos profundizar y ver si, además de estos, existían más mecanismos que ayudaran a las células tumorales a soportar el ataque de los linfocitos dirigidos”, explica el Dr. Joaquín Arribas.

En el estudio que ahora se ha publicado, el Dr. Arribas y su equipo trataron de manera crónica células tumorales con TCB y CAR para identificar estos mecanismos de resistencia. El Dr. Joaquín Arribas señala que gracias a este trabajo de investigación “descubrimos que, incluso cuando un linfocito citotóxico tiene acceso al tumor, situación en la cual se asumía que sería capaz de destruirlo, este es es capaz de desarrollar una estrategia de evasión, que es la interrupción de la vía de señalización de interferón gamma. Esto le permite escapar al ataque del linfocito, lo que podría explicar por qué no han funcionado los estudios clínicos en tumores sólidos”.

El interferón gamma es una citoquina que estimula y modula el sistema inmune. “Es como una especie de interruptor que controla la muerte celular. Algunas células tumorales aprenden a apagar esta vía y así sobreviven al ataque de los linfocitos, que siguen intentando matarla, pero no son capaces de lograrlo”, apunta el Dr. Arenas, primer firmante del artículo, quien comenta que con la identificación de aquellos pacientes que tienen esta vía apagada se ayudaría a predecir cuáles serán los que mejor respondan a este tipo de inmunoterapia, y así se podrían orientar las terapias avanzando en la medicina de precisión. “Sin embargo, hasta ahora no es fácil identificar en la práctica clínica cuáles son los pacientes que tienen esta vía apagada. Este sería el siguiente paso en la investigación; el poder desarrollar un método sencillo para saberlo”, añade el Dr. Arenas.

Mejorar los ensayos clínicos

Investigaciones previas llevadas a cabo en el VHIO han avanzado en cómo lograr mejorar los resultados de la inmunoterapia. Así, a finales de 2018 el equipo del Dr. Arribas logró demostrar la eficacia de un TCB que detecta una proteína presente exclusivamente en células tumorales de un subtipo de cáncer de mama agresivo: el p95HER2-TCB. Ahora se trabaja en un nuevo ensayo clínico que se espera iniciar en 2024, en el que se explorará el uso de un CAR T para el tratamiento del cáncer de mama. “Gracias a los hallazgos que hemos hecho con esta investigación, ahora podremos hacer un cribado mejor de las pacientes que entrarán en el estudio y prever también en qué momento pueden aparecer resistencias y desarrollar estrategias que nos ayuden a esquivarlas”, comenta el Dr. Arribas, quien añade que“ninguna terapia logrará curar el cáncer, por muy buena que sea siempre surgirán mecanismos de resistencia. Lo que debemos hacer es estudiarlos y saber lo que nos podríamos encontrar, para combinar diferentes terapias que ayuden a superar estas resistencias y terminar cronificando la enfermedad”.

Para llevar a cabo esta investigación que ahora se ha publicado en Nature Communications, el equipo del Dr. Joaquín Arribas también contó con la participación y colaboración del Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología (CAIMI) – BBVA del VHIO. Su financiación ha sido posible gracias a las ayudas de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) y de Ausonia, a través de la propia AECC, la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) y el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).