Combinar el inhibidor de MYC Omomyc cono terapias dirigidas a la reparación del ADN potencia la respuesta antitumoral en modelos preclínicos

Un estudio liderado por el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, demuestra que la inhibición de MYC a través del fármaco Omomyc produce daños en el ADN tumoral en modelos preclínicos derivados de pacientes con cáncer de mama triple negativo con mutaciones en BRCA1/2. Este efecto, combinado con el de los inhibidores de PARP (PARPi) que bloquean los mecanismos de reparación del ADN, provoca por un lado un efecto sinérgico contra las células tumorales y por otro, consigue superar la resistencia a estos PARPi.

Un estudio llevado a cabo por el Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales del VHIO, liderado por la investigadora ICREA Laura Soucek demuestra que Omomyc, el inhibidor de MYC desarrollado para su uso clínico por la spin-off del VHIO e ICREA Peptomyc S.L., produce daños en el ADN y tiene efecto sinérgico al combinarlo con inhibidores de PARP en modelos preclínicos derivados de pacientes con cáncer de mama triple negativo.

Este trabajo que abre las puertas a explorar la combinación de estos dos fármacos en la clínica se ha publicado en la revista Cell Reports.

Desarrollo del primer inhibidor directo de MYC

En condiciones normales, MYC es un factor de transcripción que regula la activación de genes relacionados con la división de las células de forma ordenada. Sin embargo, esta actividad está desregulada en un 70% de los cánceres humanos haciendo que MYC impulse la transcripción de genes relacionados con el crecimiento descontrolado de las células tumorales y con el desarrollo de metástasis y de recidivas. Esto lo ha convertido desde hace décadas en una potencial diana terapéutica.

El laboratorio liderado por la Dra. Laura Soucek ha  diseñado y validado un inhibidor de MYC llamado Omomyc, que ha sido desarrollado para su uso clínico con el nombre OMO-103 por la spin-off del VHIO e ICREA Peptomyc S.L. OMO -103 es el primer inhibidor directo de MYC que ha completado un ensayo clínico de fase I con éxito, demostrando un excelente perfil de seguridad y un potencial beneficio clínico para los pacientes, y ahora se está testando en dos ensayos clínicos más, en cáncer de páncreas (fase Ib) y en osteosarcoma avanzado (fase II).

Papel dual de MYC en el daño y la reparación del ADN

“Las capacidades oncogénicas de MYC se conocen hace años. Sin embargo, más controvertido es su papel en el daño y la reparación del ADN, en los que MYC tiene una naturaleza dual, promoviendo por un lado la inestabilidad genómica a través del estrés por la replicación celular, y por otro, favoreciendo ciertos mecanismos de reparación del ADN”, explica el Dr. Fabio Giuntini, investigador postdoctoral del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales del VHIO y primer autor del estudio.

“Estas funciones opuestas crean un equilibrio delicado que permite a las células cancerígenas mantener niveles elevados de estrés genómico sin comprometer su supervivencia”, afirma el investigador.

Efecto sinérgico de la combinación Omomyc-PARPi

El cáncer de mama triple negativo es un tipo de cáncer especialmente agresivo en el que MYC está altamente desregulado y para el que existen pocas opciones terapéuticas. Una de éstas opciones son los inhibidores de polimerasa de ADP ribosa (PARP) que se utiliza en pacientes con tumores que presentan mutaciones germinales en los genes BRCA1/2 (entre un 10 y un 15% de los tumores de mama triple negativos). Muchas de las pacientes responden a este tratamiento, pero sólo durante un período limitado de tiempo ya que adquieren resistencia.

En este contexto, el equipo de investigación demostró que en los modelos preclínicos de cáncer de mama triple negativo tratados con Omomyc en monoterapia disminuía la expresión de genes relacionados con la reparación del ADN y en paralelo se observaban cómo Omomyc inducía más daños en el ADN. “Esto nos impulsó a combinar Omomyc con un inhibidor de PARP (PARPi), revelando un potente efecto cooperativo tanto in vitro como in vivo, que resultó en una mayor respuesta antitumoral, un aumento del daño al ADN y apoptosis, es decir la muerte celular programada” dice la Dra. Laura Soucek, jefa del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales, profesora ICREA e investigadora sénior de este trabajo

“Sorprendentemente, esta combinación in vivo en xenoinjertos derivados de líneas celulares y de tumores de pacientes (PDX) produce un impacto terapéutico sinérgico, logrando una tasa de control de la enfermedad superior a la de cualquiera de las monoterapias” añade la Dra. Soucek.

El estudio destaca que los PDX resistentes a PARPi mostraron una actividad transcripcional de MYC significativamente mayor en comparación con los sensibles, y su resistencia a PARPi se superaba con el tratamiento con Omomyc.

Por último, en muestras de pacientes con cáncer de mama triple negativo obtenidas antes del tratamiento con PARPi, los investigadores observaron que la firma transcriptómica de MYC permitía predecir la respuesta al tratamiento, lo que sugiere que este biomarcador podría ayudar a identificar qué pacientes se beneficiarán más de este tipo de terapias.

“En definitiva estos resultados evidencian el papel central de MYC en la resistencia a los inhibidores de PARP y proponemos a Omomyc como un nuevo agente capaz de generar daños en el ADN, y de cooperar con la terapia PARPi y resensibilizar el cáncer de mama triple negativo resistente a PARPi a la terapia” concluye la Dra. Laura Soucek.