Combinar l’inhibidor de MYC Omomyc amb teràpies dirigides a la reparació de l’ADN potencia la resposta antitumoral en models preclínics de càncer de mama triple negatiu

Un estudi realitzat pel Grup de Modelització de Teràpies Antitumorals del VHIO, liderat per la investigadora ICREA Laura Soucek, demostra que Omomyc, l'inhibidor de MYC desenvolupat per al seu ús clínic per la spin-off del VHIO i ICREA Peptomyc S.L., produeix danys a l'ADN i combina danys a l'ADN models preclínics derivats de pacients amb càncer de mama triple negatiu.

Aquest treball que obre les portes a explorar la combinació d’aquests dos fàrmacs a la clínica s’ha publicat a la revista Cell Reports.

Desenvolupament del primer inhibidor directe de MYC

En condicions normals, MYC és un factor de transcripció que regula l’activació de gens relacionats amb la divisió de les cèl·lules de forma ordenada. No obstant això, aquesta activitat està desregulada en un 70% dels càncers humans fent que MYC impulsi la transcripció de gens relacionats amb el creixement descontrolat de les cèl·lules tumorals i amb el desenvolupament de metàstasis i de recidives. Això l’ha convertit des de fa dècades en una potencial diana terapèutica.

El laboratori liderat per la Dra. Laura Soucek ha dissenyat i validat un inhibidor de MYC anomenat Omomyc, que ha estat desenvolupat per al seu ús clínic amb el nom OMO-103 per l’spin-off del VHIO i ICREA Peptomyc S.L. OMO-103 és el primer inhibidor directe de MYC que ha completat un assaig clínic de fase I amb èxit, demostrant un excel·lent perfil de seguretat i un potencial benefici clínic per als pacients, i ara s’està testant en dos assaigs clínics més, en càncer de pàncrees (fase Ib) i en osteosarcoma avançat (fase II).

Paper dual de MYC en el dany i la reparació de l’ADN

“Les capacitats oncogèniques de MYC fa anys que es coneixen. Tot i això, més controvertit és el seu paper en el dany i la reparació de l’ADN, en els quals MYC té una naturalesa dual, promovent per un banda la inestabilitat genòmica a través de l’estrès per la replicació cel·lular, i per l’altre, afavorint certs mecanismes de reparació de l’ADN”, explica el Dr. Fabio Giuntini, investigador postdoctoral del Grup de Modelització de Teràpies Antitumorals del VHIO i primer autor de l’estudi.

“Aquestes funcions oposades creen un equilibri delicat que permet a les cèl·lules cancerígenes mantenir nivells elevats d’estrès genòmic sense comprometre la seva supervivència” afirma l’investigador.

Efecte sinèrgic de la combinació Omomyc-PARPi

El càncer de mama triple negatiu és un tipus de càncer especialment agressiu en el qual MYC està altament desregulat i pel que hi ha poques opcions terapèutiques. Una d’aquestes opcions són els inhibidors de polimerasa d’ADP ribosa (PARP) que se utilitza en pacients amb tumors que presenten mutacions germinals en els gens BRCA1/2 (entre un 10 i un 15% dels tumors de mama triple negatius). Moltes de les pacients responen a aquest tractament, però només durant un període limitat de tempos ja què adquireixen resistència.

En aquest context, l’equip de recerca va demostrar que en els models preclínics de càncer de mama triple negatiu tractats amb Omomyc en monoteràpia disminuïa l’expressió de gens relacionats amb la reparació de l’ADN i en paral·lel s’observava com Omomyc induïa més danys en l’ADN. “Això ens va impulsar a combinar Omomyc amb un inhibidor de PARP (PARPi), revelant un potent efecte cooperatiu tant in vitro com in vivo, que va resultar en una major resposta antitumoral, un augment del dany a l’ADN i apoptosi, és a dir la mort cel·lular programada” diu la Dra. Laura Soucek, cap del Grup de Modelització de Teràpies Antitumorals, professora ICREA i investigadora sènior d’aquest treball.

“Sorprenentment, aquesta combinació in vivo en xenoempelts derivats de línies cel·lulars i de tumors de pacients (PDX) produeix un impacte terapèutic sinèrgic, assolint una taxa de control de la malaltia superior a la de qualsevol de les monoteràpies”, afegeix la Dra. Soucek.

L’estudi destaca que els PDX resistents a PARPi van mostrar una activitat transcripcional de MYC significativament superior en comparació amb els models sensibles, i aquesta resistència a PARPi se superava amb el tractament amb Omomyc.