Una vulnerabilidad en las puertas del núcleo de las células tumorales abre una vía para desarrollar nuevos tratamientos

Un estudio liderado por el Grupo de Ciclo Celular y Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha identificado una vulnerabilidad del cáncer de hígado que podría orientar el desarrollo de nuevas terapias. El trabajo, que se ha publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), demuestra que algunas células tumorales dependen de la acción conjunta de dos proteínas, CDK16 y CDK18, para reparar su ADN y seguir multiplicándose. Cuando ambas se desactivan, los daños se acumulan y las células pierden capacidad de sobrevivir.

La investigación, encabezada por el Dr. Marcos Malumbres, Profesor ICREA, jefe del Grupo de Ciclo Celular y Cáncer y director del Programa de Oncología de Sistemas del VHIO, se centra en el carcinoma hepatocelular, el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado en adultos.

“Aunque existen tratamientos que pueden controlar la enfermedad y prolongar la supervivencia, las formas avanzadas siguen planteando importantes dificultades. Identificar nuevas dependencias de las células tumorales permite buscar tratamientos que actúen sobre mecanismos diferentes de los abordados por las terapias actuales” afirma Malumbres.

“Para desarrollar nuevas terapias necesitamos entender qué permite a una célula tumoral seguir viva a pesar de los daños que acumula” continúa el investigador. “En este trabajo hemos identificado dos proteínas que se respaldan mutuamente. Al eliminar las dos, dejamos al tumor sin un apoyo importante para reparar su material genético”.

Una vía de escape que ocultaba la vulnerabilidad

Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son una familia de proteínas que regulan distintas actividades celulares. Algunos miembros de esta familia son conocidos por su papel en la división celular en células tumorales hasta el punto de que los inhibidores de dos miembros de esta familia, CDK4 y CDK6, forman parte del tratamiento estándar para el cáncer de mama hormonopositivo avanzado. Sin embargo, las funciones de otros miembros de la familia como CDK16 y CDK18 no se conocían.

El equipo observó que eliminar una sola de estas proteínas tenía, en general, efectos limitados sobre las células del cáncer de hígado. “La explicación era su capacidad de compensación: cuando faltaba una, la otra podía mantener funciones necesarias para la supervivencia celular. Al desactivar ambas, esa protección se perdía y aparecían defectos persistentes en la reparación del ADN” explica Diego Martínez-alonso, investigador postdoctoral del Grupo de Ciclo Celular y Cáncer del VHIO y primer autor del estudio.

El hallazgo ayuda a explicar por qué ciertas vulnerabilidades del cáncer pueden pasar inadvertidas. Muchos estudios buscan posibles dianas terapéuticas eliminando genes de uno en uno. Sin embargo, ese enfoque puede no detectar una dependencia si otra proteína asume la función del gen eliminado.
“Si estudiamos estas proteínas por separado, podemos concluir que tienen poco interés terapéutico”, señala Malumbres. “Al analizarlas juntas aparece una dependencia que estaba oculta. Este es un concepto muy importante en terapia del cáncer y nos anima a buscar otras vulnerabilidades que protege a las células tumorales mediante mecanismos de compensación”.

El acceso al núcleo, un punto débil del cáncer de hígado

La investigación también explica parte del mecanismo que sostiene esta dependencia. El ADN se encuentra en el núcleo de la célula, rodeado por una envoltura que regula el intercambio de moléculas con el resto de la célula. Ese intercambio se realiza a través de unas estructuras llamadas poros nucleares, que funcionan como puertas de acceso.

Los investigadores descubrieron que CDK16 y CDK18 modifican componentes de estos poros. Estas modificaciones contribuyen a que la proteínas reparadoras del ADN se concentren adecuadamente en el núcleo y en los lugares donde se necesita reparar el material genético.

Cuando se eliminan CDK16 y CDK18, este proceso se altera. Las células tumorales acumulan lesiones que no consiguen resolver de forma eficaz, dejan de proliferar y pueden morir. El trabajo conecta así el funcionamiento de las puertas del núcleo con una capacidad esencial para la supervivencia del cáncer: mantener reparable su ADN.

Desde una perspectiva terapéutica, esta conexión ofrece una oportunidad. Interferir con los mecanismos que permiten al tumor tolerar el daño genético podría convertir una necesidad de las células cancerosas en su punto débil.

“El objetivo ahora es transformar esta vulnerabilidad en una estrategia farmacológica y determinar qué tumores podrían beneficiarse más», concluye Malumbres. «Los resultados ofrecen una base para avanzar, pero necesitamos desarrollar mejores inhibidores y evaluar su eficacia y seguridad antes de plantear su aplicación clínica”.

Esta idea ha recibido recientemente financiación de la convocatoria CaixaImpulse de la Fundació “la Caixa” para proyectos de innovación en salud en la convocatoria de 2026.