Una vulnerabilitat a les portes del nucli de les cèl·lules tumorals obre una via per desenvolupar nous tractaments

Un estudi liderat pel Grup de Cicle Cel·lular i Càncer del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) ha identificat una vulnerabilitat del càncer de fetge que podria orientar el desenvolupament de noves teràpies. El treball, que s’ha publicat a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), demostra que algunes cèl·lules tumorals depenen de l’acció conjunta de dues proteïnes, CDK16 i CDK18, per reparar el seu ADN i continuar multiplicant-se. Quan totes dues es desactiven, els danys s’acumulen i les cèl·lules perden capacitat de sobreviure.

La recerca, encapçalada pel Dr. Marcos Malumbres, professor ICREA, cap del Grup de Cicle Cel·lular i Càncer i director del Programa d’Oncologia de Sistemes del VHIO, se centra en el carcinoma hepatocel·lular, el tipus més freqüent de càncer primari de fetge en adults.

“Tot i que hi ha tractaments que poden controlar la malaltia i prolongar la supervivència, les formes avançades continuen plantejant dificultats importants. Identificar noves dependències de les cèl·lules tumorals permet buscar tractaments que actuïn sobre mecanismes diferents dels que aborden les teràpies actuals”, afirma Malumbres.

“Per desenvolupar noves teràpies necessitem entendre què permet a una cèl·lula tumoral continuar viva malgrat els danys que acumula”, continua l’investigador. “En aquest treball hem identificat dues proteïnes que es donen suport mútuament. En eliminar-les totes dues, deixem el tumor sense un suport important per reparar el seu material genètic”.

Una via d’escapament que amagava la vulnerabilitat

Les cinases dependents de ciclina (CDK) són una família de proteïnes que regulen diferents activitats cel·lulars. Alguns membres d’aquesta família són coneguts pel seu paper en la divisió de les cèl·lules tumorals, fins al punt que els inhibidors de dos dels seus membres, CDK4 i CDK6, formen part del tractament estàndard del càncer de mama hormonopositiu avançat. Tanmateix, les funcions d’altres membres de la família, com CDK16 i CDK18, no es coneixien.

L’equip va observar que eliminar una sola d’aquestes proteïnes tenia, en general, efectes limitats sobre les cèl·lules del càncer de fetge. “L’explicació era la seva capacitat de compensació: quan en faltava una, l’altra podia mantenir funcions necessàries per a la supervivència cel·lular. En desactivar-les totes dues, aquesta protecció es perdia i apareixien defectes persistents en la reparació de l’ADN”, explica Diego Martínez-Alonso, investigador postdoctoral del Grup de Cicle Cel·lular i Càncer del VHIO i primer autor de l’estudi.

La troballa ajuda a explicar per què certes vulnerabilitats del càncer poden passar desapercebudes. Molts estudis busquen possibles dianes terapèutiques eliminant gens d’un en un. Tanmateix, aquest enfocament pot no detectar una dependència si una altra proteïna assumeix la funció del gen eliminat. 

“Si estudiem aquestes proteïnes per separat, podem concloure que tenen poc interès terapèutic”, assenyala Malumbres. “En analitzar-les juntes apareix una dependència que estava amagada. Aquest és un concepte molt important en la teràpia del càncer i ens anima a buscar altres vulnerabilitats que queden protegides per mecanismes de compensació en les cèl·lules tumorals”.

L’accés al nucli, un punt feble del càncer de fetge

La recerca també explica part del mecanisme que sosté aquesta dependència. L’ADN es troba al nucli de la cèl·lula, envoltat per un embolcall que regula l’intercanvi de molècules amb la resta de la cèl·lula. Aquest intercanvi es duu a terme a través d’unes estructures anomenades porus nuclears, que funcionen com a portes d’accés.

Els investigadors van descobrir que CDK16 i CDK18 modifiquen components d’aquests porus. Aquestes modificacions contribueixen a fer que les proteïnes reparadores de l’ADN es concentrin adequadament al nucli i als llocs on cal reparar el material genètic.

Quan s’eliminen CDK16 i CDK18, aquest procés s’altera. Les cèl·lules tumorals acumulen lesions que no aconsegueixen resoldre de manera eficaç, deixen de proliferar i poden morir. El treball connecta així el funcionament de les portes del nucli amb una capacitat essencial per a la supervivència del càncer: mantenir el seu ADN en condicions de ser reparat.

Des d’una perspectiva terapèutica, aquesta connexió ofereix una oportunitat. Interferir en els mecanismes que permeten al tumor tolerar el dany genètic podria convertir una necessitat de les cèl·lules canceroses en el seu punt feble.

“L’objectiu ara és transformar aquesta vulnerabilitat en una estratègia farmacològica i determinar quins tumors se’n podrien beneficiar més”, conclou Malumbres. “Els resultats ofereixen una base per avançar, però necessitem desenvolupar millors inhibidors i avaluar-ne l’eficàcia i la seguretat abans de plantejar-ne l’aplicació clínica”.

Aquesta idea ha rebut recentment finançament de la convocatòria CaixaImpulse de la Fundació ”la Caixa” per a projectes d’innovació en salut de 2026.