Una nova estratègia seqüencial aprofita els efectes de diversos tipus de fàrmac en models preclínics de càncer de pròstata avançat

El càncer de pròstata és el segon càncer més freqüent al món i la cinquena causa principal de mort per càncer en homes. La teràpia hormonal basada en la inhibició de la senyalització del receptor d’andrògens (ARPi) és la base del tractament per al càncer de pròstata metastàtic. Tanmateix, amb el temps, els tumors es tornen resistents als fàrmacs hormonals. Per això cal investigar noves estratègies terapèutiques per oferir als pacients. Un dels objectius del Grup de Recerca en Càncer de Pròstata del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), liderat pel Dr. Joaquín Mateo, és entendre millor la biologia del càncer de pròstata per identificar vulnerabilitats del tumor i dissenyar noves estratègies terapèutiques més efectives. Una via prometedora per al tractament de diferents tipus de càncer són els inhibidors farmacològics de les quinases dependents de ciclina 4 i 6 (CDK4/6). De fet, ja s’han aprovat diversos fàrmacs per al tractament del càncer de mama avançat amb receptor d’estrògens positiu. En el cas del càncer de pròstata, però, els resultats dels assajos clínics amb aquests fàrmacs han estat negatius. Gràcies al finançament de l’Associació Espanyola Contra el Càncer, l’equip del VHIO ha abordat aquesta qüestió des d’una nova perspectiva. En lloc de centrar-se únicament en els efectes directes d’aquests fàrmacs, han analitzat en profunditat com canvia el tumor després de l’exposició a inhibidors de CDK4/6, buscant així noves vulnerabilitats terapèutiques. L’estudi demostra que, després del tractament amb inhibidors de CDK4/6, les poques cèl·lules tumorals residuals que sobreviuen entren en un estat de “hibernació” que els permet evitar la destrucció immediata, però que a llarg termini pot afavorir la recaiguda del tumor. La combinació amb fàrmacs senolítics aconsegueix prevenir la represa del tumor. A més, l’estudi ha revelat una altra vulnerabilitat del tumor: després del tractament amb inhibidors de CDK4/6, les cèl·lules tumorals residuals mostren una sensibilitat augmentada als inhibidors de PARP (PARPi), una família de fàrmacs que ja està aprovada per al tractament del càncer de pròstata. Aquesta observació obre la porta a dissenyar noves estratègies de tractament seqüencial que combinin ambdues teràpies per millorar els resultats clínics. Els resultats de l’estudi s’han publicat a la revista Molecular Cancer Therapeutics. “Demostrem en diversos models de càncer de pròstata in vitro i in vivo, incloent-hi models derivats de mostres de pacients, que les cèl·lules de càncer de pròstata tractades amb inhibidors de CDK4/6 deixen de créixer i entren en un estat anomenat senescència, tornant-se vulnerables al tractament amb fàrmacs senolítics”, explica el Dr. Joaquín Mateo, oncòleg mèdic de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i colíder del Grup de Càncer de Pròstata del VHIO, que ha coordinat aquest estudi. En una segona fase, aquesta estratègia aprofita un segon efecte biològic dels inhibidors de CDK4/6 sobre les cèl·lules tumorals: els provoca danys en la reparació de l’ADN. “Aquest efecte obre una finestra d’oportunitat per al tractament amb inhibidors de PARP”, explica Julián Brandáriz, investigador predoctoral del Grup de Càncer de Pròstata del VHIO i primer autor d’aquest estudi. “La inhibició inicial conjunta de CDK4/6 i PARP1 no té efecte antitumoral. Tanmateix, el seu ús seqüencial, afegint PARPi després de retirar els CDK4/6i, sí que presenta una activitat antitumoral important”, afegeix. “Les nostres troballes en models preclínics subratllen el potencial dels iCDK4/6 en el tractament del càncer de pròstata, especialment quan s’administren mitjançant l’ús seqüencial de teràpia senolítica o PARPi", afirma el Dr. Mateo. “Els resultats al laboratori d’aquesta nova estratègia combinada són prometedors per superar la resistència i millorar els resultats del tractament en pacients amb càncer de pròstata avançat, a més d’obrir vies per a la reutilització de la teràpia amb iCDK4/6 en el càncer de pròstata metastàtic”, conclou. Aquestes troballes representen un pas important cap a la personalització i optimització del tractament en pacients amb càncer de pròstata avançat, i ofereixen noves bases científiques per al disseny de futurs assajos clínics.