Una nueva estrategia secuencial aprovecha los efectos de diversos tipos de fármaco en modelos preclínicos de cáncer de próstata avanzado

El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente en el mundo y la quinta causa principal de muerte por cáncer en hombres. La terapia hormonal basada en la inhibición de la señalización del receptor de andrógenos (ARPi) es la base del tratamiento para el cáncer de próstata metastásico. Sin embargo, con el tiempo los tumores se hacen resistentes a los fármacos hormonales.

Por eso es necesario investigar nuevas estrategias terapéuticas para ofrecer a los pacientes. Uno de los objetivos del Grupo de Investigación de Cáncer de Próstata del Vall d’Hebron Instituto de Oncología, liderado por el Dr. Joaquin Mateo, es entender mejor la biología del cáncer de próstata para identificar vulnerabilidades del tumor y diseñar nuevas estrategias terapéuticas más efectivas.

Una vía prometedora para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer son los inhibidores farmacológicos de las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4/6).  De hecho, ya se han aprobado diversos fármacos para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo.  En cáncer de próstata, sin embargo, los resultados de ensayos clínicos con estos fármacos han sido negativos.

Gracias a la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, el equipo de VHIO ha abordado esta cuestión desde una nueva perspectiva. En lugar de centrarse únicamente en los efectos directos de estos fármacos, han analizado en profundidad cómo cambia el tumor tras la exposición a inhibidores de CDK4/6, buscando así nuevas vulnerabilidades terapéuticas.

El estudio demuestra que, tras el tratamiento con inhibidores de CDK4/6, las pocas células tumorales residuales que sobreviven entran en un estado de “hibernación” que les permite evitar la destrucción inmediata, pero que a largo plazo puede favorecer la recaída del tumor. La combinación con fármacos senolíticos consigue prevenir el rebrote del tumor.

Además, el estudio ha revelado otra vulnerabilidad del tumor: tras el tratamiento con inhibidores de CDK4/6, las células tumorales residuales muestran una sensibilidad aumentada a los inhibidores de PARP (PARPi), una familia de fármacos que ya está aprobada para el tratamiento del cáncer de próstata. Esta observación abre la puerta a diseñar nuevas estrategias de tratamiento secuencial que combinen ambas terapias para mejorar los resultados clínicos. Los resultados del estudio se han publicado en la revista Molecular Cancer Therapeutics

Un novedoso enfoque secuencial

“Demostramos en diversos modelos de cáncer de próstata in vitro e in vivo, incluyendo modelos derivados de muestras de pacientes, que las células de cáncer de próstata tratadas con inhibidores de CDK4/6 dejan de crecer y entran en un estado llamado senescencia, volviéndose vulnerables al tratamiento con fármacos senolíticos”, explica el Dr. Joaquin Mateo, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron, colíder del Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO quien ha coordinado este estudio.

En una segunda fase esta estrategia aprovecha un segundo efecto biológico de los inhibidores de CDK4/6 sobre las células tumorales, les provoca daños en la reparación del ADN.

“Este efecto abre una ventana de oportunidad para el tratamiento con inhibidores de PARP”, explica Julián Brandáriz, investigador predoctoral del Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO y primer autor de este estudio. “La inhibición inicial conjunta de CDK4/6 y PARP1 no tiene efecto antitumoral. Sin embargo, su uso secuencial, añadiendo PARPi tras la retirada de CDK4/6i sí que presenta una importante actividad antitumoral”, añade.

“Nuestros hallazgos en modelos preclínicos subrayan el potencial de los iCDK4/6 en el tratamiento del cáncer de próstata, especialmente cuando se administran mediante el uso secuencial de terapia senolítica o PARPi”, afirma el Dr. Mateo

“Los resultados en el laboratorio de esta nueva estrategia combinada son prometedores para superar la resistencia y mejorar los resultados del tratamiento en pacientes con cáncer de próstata avanzado, además de abrir vías para la reutilización de la terapia con iCDK4/6 en el cáncer de próstata metastásico”, concluye.

Estos hallazgos representan un paso importante hacia la personalización y optimización del tratamiento en pacientes con cáncer de próstata avanzado, y ofrecen nuevas bases científicas para el diseño de futuros ensayos clínicos.