L'actualitat de tot el Vall d'Hebron

El VHIO desenvolupa un nou fàrmac contra el càncer amb un mecanisme d’acció innovador

dimarts, 11 juny, 2019

El nou fàrmac, MSC-1, està sent provat en assaigs clínics amb pacients. MSC-1 bloqueja LIF i actua amb un mecanisme d’acció dual

Un nou estudi fet al Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) ha demostrat que el bloqueig de LIF (una citocina) indueix la infiltració de les cèl·lules T del sistema immunitari als tumors per atacar-los i eliminar-los. El treball ha estat publicat a la revista Nature Communications i, després de superar totes les fases preclíniques amb èxit, ja està en marxa el primer assaig clínic fase I, i hi ha pacients que s’estan tractant amb inhibidors de LIF al VHIO, l’MSKCC (Nova York) i el Princess Margaret (Toronto).

 El Dr. Joan Seoane, director del co-Programa de Recerca Preclínica i Translacional del VHIO, investigador principal del Grup d’Expressió Gènica i Càncer i professor ICREA, ha estat qui ha dirigit aquest treball i altres treballs sobre LIF. Ja en treballs anteriors, el Dr. Seoane i el seu equip van ser els primers a relacionar LIF amb càncer i van demostrar que el bloqueig de LIF elimina les cèl·lules mare tumorals i prevé la reaparició dels tumors. “Alguns tumors tenen un alt nivell de LIF, i en aquests casos LIF promou la proliferació de les cèl·lules mare tumorals. El bloqueig de LIF elimina les cèl·lules mare tumorals, i d’aquesta manera es podria prevenir la metàstasi i les recaigudes”, exposa el Dr. Joan Seoane.

 Ara, el Dr. Seoane i el seu equip han descobert el paper en el sistema immunitari. Quan hi ha un organisme forà o es produeix una alteració en cèl·lules sanes s’activa un sistema d’alarma que fa que les cèl·lules del sistema immunitari es dirigeixin cap al lloc problemàtic per eliminar el mal. En tumors que expressen alts nivells de LIF, aquesta citocina desactiva el sistema d’alarma i evita la crida al sistema immunitari contra el tumor. “Hem descobert que LIF desactiva el sistema d’alarma perquè no arribin les cèl·lules del sistema immunitari, com si un lladre desactivés el sistema d’alarma d’un banc perquè no arribés la policia”, explica el Dr. Joan Seoane. El bloqueig de LIF reactiva l’alarma i promou el reclutament del sistema immunitari contra el tumor.

En concret, l’equip ha observat que LIF inhibeix el gen CXCL9, que actua com un senyal per atreure les cèl·lules T del sistema immunitari. Quan es bloqueja LIF, gràcies a aquest fàrmac s’indueix la infiltració de cèl·lules T que ataquen i destrueixen el tumor. “Hem vist que quan es bloqueja LIF en tumors amb alts nivells de LIF es reactiva la crida a les cèl·lules T, que arriben al tumor per destruir-lo”, explica el Dr. Seoane, “i ho hem aconseguit gràcies a un treball enorme finançat principalment per l’European Research Council (ERC) i el suport des de l’inici de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), Fundació FERO i el programa CAIMI de la Fundació BBVA”.

El treball demostra que la combinació de la inhibició de LIF juntament amb la teràpia anti-PD1 genera una resposta antitumoral molt potent. “Quan les cèl·lules T entren al tumor, es poden activar amb el fàrmac immunoterapèutic anti-PD1. En models animals, els dos fàrmacs són capaços no només d’aturar el creixement del tumor, sinó també d’aconseguir que en alguns casos el tumor desaparegui. En aquests casos es genera memòria immunològica. El sistema immunitari, d’alguna manera «recorda» el tumor, que no torna a aparèixer, encara que s’introdueixin més cèl·lules tumorals”, prossegueixen Monica Pascual-García i Ester Bonfill, les dues primeres signants de l’estudi i del Grup d’Expressió Gènica i Càncer del VHIO, que dirigeix ​​el Dr. Seoane.

Després de diversos anys d’estudi i validació de la potencialitat de LIF com a diana terapèutica en models preclínics i experimentals, el Dr. Seoane i el seu equip van fundar Mosaic Biomedicals, una spin-off del VHIO nascuda per descobrir, desenvolupar i traslladar nous tractaments oncològics el més ràpid possible als pacients. Mosaic Biomedicals ha estat l’encarregada de portar un anticòs dirigit contra LIF (MSC-1), el primer de la seva categoria, a la clínica. Així doncs, la inhibició de LIF ja és una realitat que ha arribat a assaig clínic fase I gràcies a la recerca liderada pel Dr. Seoane.

LIF protegeix el càncer com una mare protegeix el seu embrió

LIF és una citocina que ha estat dissenyada per l’evolució durant milions i milions d’anys per solucionar un gran problema que tenen tots els mamífers: el fet que un ésser viu s’integri en un altre ésser viu. És a dir, l’embrió s’ha d’integrar a l’úter de la mare. L’embrió té antígens del pare, ¿com és que el sistema immunitari de la mare no el rebutja? LIF té una funció crucial, en aquest context, ja que protegeix l’embrió del sistema immunitari de la mare. D’altra banda, LIF també indueix la proliferació de cèl·lules mare embrionàries i d’aquesta manera, que el desenvolupament de l’embrió segueixi els passos adequats.

El càncer s’apropia del mecanisme molecular induït per LIF i l’utilitza per al seu propi benefici. LIF s’expressa en alguns tumors, de manera aberrant, quan no toca, i té un efecte dual: protegeix el tumor del sistema immunitari del pacient de la mateixa manera que protegeix l’embrió i promou la proliferació de les cèl·lules mare tumorals, igual que ho fa amb les cèl·lules mare embrionàries.

El càncer segresta un programa de desenvolupament normal per al seu propi benefici. LIF s’ha dissenyat a través de l’evolució per protegir l’embrió del sistema immunitari de la mare i promoure la proliferació de les cèl·lules mare embrionàries. “Els tumors s’apropien d’aquest doble mecanisme, segregant nivells aberrants de LIF i protegint-se d’aquesta manera de la resposta immunològica i incrementant el nombre de cèl·lules mare tumorals”, assenyala el Dr. Joan Seoane.

Una preselecció més precisa dels pacients

Aquesta nova via terapèutica que s’està explorant, però, no és vàlida per a tots els tipus de càncer. Només és efectiva en aquells que expressen un alt nivell de LIF. “Per tant, també és important fer una preselecció de pacients i identificar els que tenen alts nivells de LIF, ja que seran els que es puguin beneficiar d’aquest nou tractament”, assenyala el Dr. Seoane.

Entre els tipus tumorals en els quals es detecten alts nivells de LIF es troben els glioblastomes, el càncer de pàncrees, el d’ovari, el de pulmó i el de pròstata. “També s’ha pogut observar que els tumors que expressen LIF d’una forma més elevada són, així mateix, més agressius i amb un pitjor pronòstic”, conclou el Dr. Seoane.

Comparteix aquest contingut