Un estudi perfila el mapa genètic més ampli fins ara sobre trastorns psiquiàtrics

Un estudi internacional publicat a la revista Cell  ha descrit 109 variants genètiques relacionades amb vuit patologies psiquiàtriques, que són l’autisme, el TDAH, l’esquizofrènia, el trastorn bipolar, la depressió, el trastorn obsessiu compulsiu, l’anorèxia i la síndrome de Tourette en un conjunt de prop de 230.000 pacients d’arreu del món. 

En l’estudi -el més ambiciós i detallat publicat fins ara sobre genètica de trastorns psiquiàtrics- participen els investigadors Marta Ribasés, Josep Antoni Ramos-Quiroga i d’altres membres del grup de recerca en Psiquiatria, Salut Mental i Addiccions del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) i del CIBER de Salud Mental (CIBERSAM) y Bru Cormand i Raquel Rabionet, de la Facultat de Biologia i de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i el CIBER de Malalties Rares (CIBERER). 

El treball internacional està impulsat pel Consorci de Genòmica Psiquiàtrica- la plataforma internacional més ambiciosa sobre la genètica de les patologies psiquiàtriques- i el lidera l’expert Jordan W. Smoller (Universitat de Harvard, Estats Units). Més enllà d’elaborar un llistat de possibles factors genètics de predisposició (o resiliència) a les patologies, aquest estudi determina els factors de risc que comparteixen les diferents patologies i perfila el mapa genètic poc conegut fins ara dels trastorns psiquiàtrics. 

Una nova perspectiva genètica sobre els trastorns psiquiàtrics 

Un 25% de la població mundial està afectada per algun tipus de trastorn psiquiàtric que pot alterar la capacitat intel·lectual, la conducta, l’afectivitat i les relacions socials. El nou estudi –basat en 230.000 pacients i 500.000 controls- analitza la base genètica compartida de vuit patologies psiquiàtriques i defineix tres grups de trastorns genèticament afins: els que responen a comportaments compulsius (anorèxia nerviosa, trastorn obsessiu-compulsiu, síndrome de Tourette); trastorns d’humor i psicòtics (trastorn bipolar, depressió major i esquizofrènia) i trastorns del neurodesenvolupament d’inici precoç (trastorn de l’espectre autista, TDAH i síndrome de Tourette). En aquest context, el grup del VHIR ha participat amb una mostra de 500 persones adultes amb TDAH i 400 controls sans.

“Els trastorns classificats dins d’un mateix grup tenen tendència a compartir més factors genètics de risc entre ells que amb els altres  grups. A més, també comprovem que aquestes agrupacions basades en criteris genètics concorden amb la clínica de les patologies“, detalla Bru Cormand, catedràtic de Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística i cap del Grup de Recerca de Neurogenètica a la UB.

“Ara bé, el nou treball no fa èmfasi en els gens compartits pels membres d’un mateix grup  sinó en els gens compartits pel màxim nombre de trastorns”, continua Cormand. És a dir, aquells factors que d’alguna manera donarien lloc a un cervell ‘sensible’, més propens a patir qualsevol trastorn psiquiàtric. I que acabés essent un o altre trastorn dependria de factors genètics més específics,  sense oblidar els factors ambientals.

És ben conegut que molts trastorns psiquiàtrics presenten comorbiditats, és a dir, tendeixen a manifestar-se junts en els pacients, i de vegades de manera seqüencial. Així, és força probable que un pacient presenti més d’un trastorn –i no només un- al llarg de la seva vida. 

Segons els resultats, un dels factors relacionats amb el desenvolupament del sistema nerviós –el gen DCC- està present en la genètica dels vuit trastorns estudiats. Al seu torn, el gen RBFOX1, que regula el procés de tall i unió de material genètic (splicing) de molts gens, està implicat en set dels vuit trastorns. També s’ha vist, per exemple, que el TDAH i la depressió comparteixen un 44% dels factors genètics de risc que són freqüents a la població general. I en el cas de l’esquizofrènia i el trastorn bipolar la xifra arriba al 70%. Segons el Dr. Josep Antoni Ramos-Quiroga, investigador principal del grup de recerca en Psiquiatria, Salut Mental i Addiccions del VHIR i cap del Servei de Psiquiatria de Vall d’Hebron, “aquests resultats ajuden molt a les persones amb TDAH a entendre millor el trastorn i per què poden tenir amb major freqüència depressions. D’altra banda, és una nova demostració científica de la persistència del TDAH al llarg de la vida, fins i tot a persones adultes”. “Esperem que tot plegat ajudi a reduir l’estigma social entorn al TDAH i la resta de trastorns mentals”, afegeix.

Ara sabem que aquestes coocurrències de trastorns psiquiàtrics tenen, en part, una base genètica. Per tant, en el cas d’una persona afectada per un TDAH podem arribar a estimar el risc genètic per desenvolupar amb altres trastorns que encara no pateix –per exemple, l’addicció a drogues- i així prendre mesures preventives si el risc és elevat. “No obstant això, aquestes prediccions són de caràcter probabilístic i no hi ha certeses”, puntualitza el catedràtic Bru Cormand.

Quan s’expressen els factors de risc en els trastorns psiquiàtrics?

Més enllà de la genòmica, el treball s’endinsa en l’anàlisi d’aspectes funcionals de les variants genètiques de risc: per exemple, el seu impacte sobre l’expressió gènica en l’espai (en quins òrgans, regions específiques del cervell, teixits o fins i tot cèl·lules s’expressen els gens específics) i en el temps (en quina fase del desenvolupament o de la trajectòria vital de l’individu s’activen). A més, també s’analitza el genoma a nivell tridimensional per detectar possibles relacions entre variants genètiques de risc i gens distants.

Una de les descobertes més rellevants de l’estudi revela que els gens que són factors de risc per a més d’un trastorn -gens amb efectes pleiotròpics- solen expressar-se més durant el segon  trimestre de l’embaràs, tot coincidint amb un moment que és decisiu en el desenvolupament del sistema nerviós.

Curiosament, algunes variacions genètiques poden actuar com un factor de risc genètic en un trastorn determinat però en altres casos tenen un efecte protector. En l’estudi s’han identificat 11 regions del genoma en què els efectes són contraris en diferents parelles de trastorns; és a dir, protecció en un cas, susceptibilitat en l’altre. Això podria tenir sentit en alguns casos –en què hi ha una variant genètica amb efectes contraris en TDAH -trastorn que va sovint associat a obesitat- i anorèxia.

No obstant això, en el cas de trastorns del neurodesenvolupament com l’autisme i l’esquizofrènia, s’han descrit variants genètiques amb efectes oposats i també d’altres que operen en la mateixa direcció. “Tot això ens indica que les relacions entre els gens implicats en els trastorns psiquiàtrics són molt més complexes del que imaginàvem i encara estem lluny de poder resoldre aquest puzle”,  coincideixen els experts.

Herència genètica versus factors ambientals

Els canvis en un únic nucleòtid del DNA –el polimorfisme de nucleòtids simples (SNP)- podrien explicar menys d’un terç de la base genètica relacionada amb aquestes patologies.  Els altres dos terços poden correspondre a altres tipus d’alteracions genètiques -com ara les variants rares- que no són tan freqüents en el genoma humà.

“Els trastorns psiquiàtrics tenen un origen multifactorial. Per exemple, gràcies als estudis en bessons sabem que el TDAH té una càrrega genètica de prop del 75% i el 25% restant s’explicaria per l’impacte de factors ambientals (experiències traumàtiques en la infantesa, exposició a toxines, etc.)”, apunten els experts.

 “Aquest panorama es podria estendre a la resta de trastorns psiquiàtrics que hem estudiat, en què la contribució de la genètica és generalment superior al 50% i els SNPs explicarien sempre menys de la meitat d’aquest percentatge. És a dir, els SNPs tenen un pes important però encara  hi ha molts altres factors per explorar”, detallen Cormand i Rabionet, que en el marc del treball  han abordat l’estudi dels pacients diagnosticats amb el TDAH, l’anorèxia i el trastorn obsessiu-compulsiu en hospitals a Catalunya.

Explorant noves fronteres de la genètica humana

L’estudi publicat a la revista Cell amplia l’horitzó de coneixements d’un estudi anterior (Nature Genetics, 2013), impulsat també pel Consorci de Genòmica Psiquiàtrica sobre una base de 32.000 pacients i 46.000 controls i només cinc trastorns  (autisme, TDAH, esquizofrènia, trastorn bipolar i depressió). Les conclusions del nou article superen les del treball anterior, que analitzava de forma global la base genètica compartida per les patologies però no senyalava encara gens concrets.

En el futur, una de les prioritats del Consorci de Genòmica Psiquiàtrica és completar l’estudi dels factors genètics de risc vinculats als trastorns mentals mitjançant l’anàlisi d’altres variacions genètiques -per exemple, les variacions del número de còpies o CNVs- que afecten segments llargs de l’ADN. Des de la perspectiva de l’epigenètica –en especial la metilació de l’ADN- també es vol analitzar les interaccions entre gens i ambient, que poden ser decisives en psiquiatria.

També serà important entendre com les alteracions genètiques es tradueixen en el fenotip –és a dir, la malaltia- i això implica estudiar en detall la funció de gens concrets senyalats pels estudis genòmics (amb models animals o cel·lulars). En qualsevol cas, l’objectiu final serà utilitzar la genètica per millorar i personalitzar el diagnòstic, el pronòstic i la teràpia d’aquestes patologies tan prevalents i, tot sovint, tan incapacitants per les persones afectades.