Arranca CATHERINE, el primer assaig clínic en pacients d’una innovadora teràpia CAR-T que activa una doble resposta antitumoral en tumors sòlids HER2+

El Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, ha posat en marxa l’assaig de fase 1 CATHERINE, en què es tractarà per primera vegada pacients amb tumors impulsats per la proteïna HER2 amb una innovadora teràpia CAR-T de nova generació desenvolupada per l’equip de recerca liderat pel Dr. Joaquín Arribas al Grup de Factors de Creixement del VHIO i a l’Hospital del Mar Research Institute Barcelona (HMRIB).

Aquest assaig clínic acadèmic de fase 1 està finançat per l’Associació Espanyola Contra el Càncer amb el suport d’Ausonia, i per l’Institut de Salut Carlos III. 

Què és la teràpia CAR-T?

La teràpia CAR-T és una teràpia cel·lular avançada que consisteix a modificar genèticament cèl·lules immunitàries del pacient, concretament les cèl·lules T, per tal que ataquin dianes específiques dels tumors. CAR-T és l’acrònim de Chimeric Antigen Receptor T-cell, que es pot traduir com a cèl·lula T amb receptor antigènic quimèric. Aquesta opció terapèutica ha mostrat bons resultats en tumors hematològics, i un dels reptes actuals de la recerca és superar les dificultats per traslladar aquests resultats als tumors sòlids.

Doble resposta antitumoral

La teràpia, desenvolupada per l’equip liderat pel Dr. Joaquín Arribas gràcies al finançament continuat de l’Associació Espanyola Contra el Càncer amb el suport d’Ausonia i la Breast Cancer Research Foundation, és un CAR-T dirigit a la proteïna p95HER2, present de manera específica en un terç dels tumors HER2+, i capaç de secretar l’anticòs biespecífic TECH2Me que, d’una banda, reconeix cèl·lules que sobreexpressen HER2 i, de l’altra, activa les cèl·lules immunitàries del microambient tumoral.

“Aquest mecanisme dual d’activació del sistema immunitari ha demostrat una resposta antitumoral completa, duradora i segura en models preclínics derivats de mostres de pacients amb tumors positius per HER2 i p95HER2”, explica el Dr. Joaquín Arribas, professor ICREA, cap del Grup de Factors de Creixement del VHIO i director de l’Institut de Recerca de l’Hospital del Mar (HMRIB). Aquests resultats es van publicar el novembre de 2024 a la revista Nature Communications (Roman et al.) i han estat la base per posar en marxa l’assaig clínic de fase 1 CATHERINE al VHIO i a l’Hospital del Mar.

Tumors impulsats per la sobreexpressió de HER2

En quantitats normals, la proteïna HER2 té un paper important en el creixement i el desenvolupament de diverses cèl·lules epitelials. Tanmateix, la seva sobreexpressió impulsa de manera descontrolada la divisió i el creixement cel·lular, contribuint al desenvolupament i la progressió del càncer.

S’estima que el 4% dels tumors sobreexpressen HER2, fins al 15% en el cas del càncer de mama. Més d’un terç expressen també una forma alterada coneguda com a p95HER2, associada a tumors més agressius.

“HER2 és el receptor més abordat en el desenvolupament de teràpies contra el càncer, especialment en càncer de mama o gàstric”, explica la Dra. Irene Braña, oncòloga mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i de la Unitat de Teràpia d’Investigació Molecular del Càncer (UITM-CaixaResearch) del VHIO, i investigadora principal de l’assaig CATHERINE. “S’han desenvolupat múltiples opcions terapèutiques per tractar aquest subgrup de tumors. No obstant això, encara hi ha un nombre important de pacients, fins a un terç de les pacients amb càncer de mama HER2+ avançat, que no responen a aquestes teràpies. I existeixen altres tumors rars, com els tumors de glàndula salival HER2+, per als quals no hi ha tractament estàndard”.

Oberta la fase de reclutament de pacients

“L’objectiu de l’assaig és avaluar la seguretat i l’eficàcia preliminar d’aquesta teràpia CAR-T en pacients amb tumors sòlids impulsats per la proteïna HER2 que hagin esgotat totes les opcions terapèutiques i que siguin candidats a rebre una teràpia cel·lular com les CAR-T”, afirmen la Dra. Irene Braña i el Dr. Vladimir Galvao, ambdós investigadors sènior de la Unitat de Teràpia d’Investigació Molecular del Càncer (UITM-CaixaResearch) del VHIO, especialistes en el desenvolupament precoç de fàrmacs i investigadors clínics de l’assaig. “Cal tenir en compte que, abans de rebre la teràpia CAR-T, és necessari sotmetre’s a un tractament molt intens de quimioteràpia, per la qual cosa cal complir uns criteris clínics d’inclusió molt concrets”, afegeixen.

“La realització d’aquest estudi, a més de representar una nova oportunitat terapèutica, permetrà continuar avançant en la recerca d’aquesta teràpia i millorar la selecció dels pacients que més se’n podrien beneficiar”, afirma el Dr. Arribas.

Més d’una dècada de suport a la recerca

El laboratori del Dr. Joaquín Arribas al VHIO compta amb el finançament de la Breast Cancer Research Foundation des de fa vint anys. L’Associació Espanyola Contra el Càncer, a través de la col·laboració amb Ausonia, ha finançat aquest projecte, permetent la contractació de diverses generacions d’investigadors predoctorals que han fet possible el progrés des del desenvolupament de la teràpia fins a la seva aplicació clínica.

“Per a l’Associació Espanyola Contra el Càncer és una gran satisfacció veure com més de deu anys de suport continuat han permès convertir una idea en una nova opció terapèutica llesta per avaluar-se en pacients. Encara cal camí per confirmar-ne la seguretat i eficàcia, però arribar a la fase clínica és un pas decisiu”, afirma Marta Puyol, directora científica i subdirectora general de la Fundació Científica de l’Associació Espanyola Contra el Càncer.

El repte de les teràpies cel·lulars en tumors sòlids

El desenvolupament de les teràpies CAR-T en tumors sòlids suposa un repte en comparació amb els èxits obtinguts en tumors hematològics, a causa de factors com l’heterogeneïtat tumoral, les barreres del microambient i la dificultat de les cèl·lules T per infiltrar-se i persistir en el tumor.

“Malgrat aquestes limitacions, els resultats obtinguts en models preclínics han estat molt prometedors. Ara és fonamental validar-los en aquest assaig clínic, primer per confirmar-ne la seguretat i després l’eficàcia”, conclou Arribas.

Integrada en el Programa CAIMI de la Fundació BBVA, la recerca del Grup de Factors de Creixement del VHIO se centra a avançar en noves teràpies dissenyades per millorar la resposta immunitària contra tumors impulsats per HER2.