Una combinació de fàrmacs mostra eficàcia contra el càncer d'endometri en models preclínics derivats de pacients, segons un estudi de Vall d'Hebron

El grup de Recerca Biomèdica en Ginecologia del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha observat que la combinació de dos fàrmacs amb mecanismes d'acció complementaris podria millorar el tractament del càncer d'endometri d'alt risc. El treball, dut a terme en models preclínics generats a partir de tumors de pacients i publicat a la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, s’ha fet conjuntament amb la Unitat de Ginecologia Oncològica i el Servei d'Anatomia Patològica de l'Hospital Universitari Vall d'Hebron.

El càncer d’endometri és el càncer ginecològic més freqüent als països desenvolupats, amb prop de 1.000 casos diagnosticats cada any a Catalunya i uns 7.000 a Espanya, i la seva incidència continua augmentant, sobretot a causa de l’augment de l’esperança de vida i de l’obesitat. En els tumors d’alt risc, la resistència als tractaments pot limitar les opcions terapèutiques disponibles.

Una combinació de dos fàrmacs

Per tal de trobar noves teràpies per a les pacients amb càncer d’endometri, l’equip del VHIR i l’empresa Byondis S.L. va impulsar un estudi combinant dos fàrmacs que ja estan aprovats de forma independent per a altres indicacions oncològiques: SYD985 (un anticòs contra HER2 conjugat amb un potent fàrmac citotòxic) i niraparib.

HER2 és un receptor que participa en processos relacionats amb el creixement i la supervivència cel·lular. Aquest receptor es troba altament expressat en alguns tumors, com es el de mama i el gàstric i, per tant, tractaments dirigits contra aquest receptor ja s’utilitzen per atacar de forma selectiva les cèl·lules tumorals. En el càncer d’endometri, però, la seva expressió acostuma a ser més baixa i variable, per la qual cosa aquests tractaments han estat poc estudiants com a alternativa terapèutica per a aquest tipus de tumors.

En aquest treball s’ha utilitzat SYD985, un anticòs contra HER2 conjugat amb un fàrmac citotòxic. L’anticòs permet identificar les cèl·lules que expressen HER2 i dirigir-hi el tractament, mentre que el fàrmac citotòxic provoca dany a les cèl·lules tumorals que expressen HER2 i també les cèl·lules adjacents. “Encara que el càncer d’endometri no expressa HER2 en nivells tan elevats, aquest fàrmac conjugat permet dirigir el tractament a les cèl·lules que l’expressen i, gràcies al fàrmac citotòxic, n’amplifiquem l’efecte”, explica la Dra. Valeria Tubita, investigadora postdoctoral del grup de Recerca Biomèdica en Ginecologia del VHIR.

A més de SYD985, s’administra un segon fàrmac, el niraparib, un inhibidor de la reparació del dany a l’ADN. En bloquejar aquesta via, les cèl·lules tumorals poden acumular danys que no són capaces de reparar i acabar morint. Aquests tractaments ja s’utilitzen en la pràctica clínica i són especialment útils com a teràpia de manteniment en tumors que tenen mutacions de base en la via de reparació del dany a l’ADN, com ara en el càncer d’ovari.

Dos fàrmacs amb activitat antitumoral superior als tractaments individuals

L’equip de recerca va dur a terme l’estudi amb quinze models animals en què es van implantar subtipus diferents de tumors obtinguts de pacients amb càncer d’endometri. Aquests models, anomenats PDX per les seves sigles en anglès de Patient Derived Xenograft, permeten estudiar nous tractaments d’una forma clínicament rellevant perquè els models PDX mantenen moltes de les característiques del tumor original. Per cadascun dels models PDX derivats de 15 pacients es va realitzar un estudi preclínic on s’avaluaven quatre condicions: placebo, niraparib en solitari, el tractament dirigit contra HER2 en solitari o la combinació dels dos fàrmacs.

Els resultats van mostrar que la combinació tenia un efecte antitumoral més gran que els tractaments individuals. Concretament, es va observar una resposta completa, és a dir, la desaparició completa del tumor, en el 60% dels models tractats. Els tractaments individuals només la van aconseguir en un 7 o un 27%. Aquest efecte es va observar en tumors amb característiques moleculars diverses, i no només en models amb una expressió elevada de HER2 o amb mutacions clàssicament associades a la sensibilitat al niraparib.

L’equip també va analitzar l’expressió dels gens dels diferents tumors per identificar característiques moleculars associades a una millor resposta. Els resultats indiquen que els models que responien millor a la combinació presentaven característiques similars a les associades a la resposta als dos tractaments per separat. “Entendre el perfil molecular dels tumors aporta un coneixement més profund i ens ajuda a establir el pronòstic i a predir la resposta al tractament”, comenta el Dr. Antonio Gil-Moreno, co-cap del grup de Recerca Biomèdica en Ginecologia del VHIR.

La recerca preclínica continua amb el suport del Mocador Solidari

Els resultats obtinguts estableixen les bases per continuar estudiant aquesta estratègia terapèutica en nous models experimentals al laboratori, com ara en organoides, petits òrgans 3D obtinguts a partir de cèl·lules de pacients que reprodueixen l’estructura i el funcionament del tumor original.

L’equip investigarà els mecanismes que expliquen els bons resultats al combinar niraparib i l’anticòs dirigit contra HER2. Per exemple, investigaran si, tal com han suggerit estudis previs, niraparib és capaç d’augmentar els nivells de HER2 i, per tant, afavoreix que les cèl·lules tumorals siguin més fàcilment reconegudes per l’anticòs.

A més, els models d’organoides també permeten provar altres fàrmacs inhibidors de la reparació del dany en l’ADN i de HER2, així com altres potencials combinacions terapèutiques.

“Un aspecte especialment interessant d’aquesta estratègia és que els fàrmacs que estem provant ja estan aprovats de forma individual pel seu ús a la clínica i no partim de zero. Encara calen més estudis en l’àmbit preclínic i clínic, però el coneixement que ja tenim sobre aquests tractaments pot facilitar els passos necessaris per arribar a les pacients”, destaca la Dra. Eva Colás, co-cap del grup de Recerca Biomèdica en Ginecologia del VHIR.

Aquesta nova fase de la recerca compta amb el suport de l’Associació Espanyola Contra el Càncer, la Fundació Dexeus Dona i el Mocador Solidari de Vall d’Hebron i Natura.

Des de 2017, el Mocador Solidari contribueix a impulsar la investigació en els càncers específics de la dona. Gràcies a la implicació de milers de persones, ja s’han venut més de 42.000 unitats que contribueixen a impulsar projectes com aquest. Si vols col·laborar amb la recerca en càncer de la dona, t’animem a comprar el Mocador Solidari!

*Declaració Institucional sobre l’ús d’animals d’investigació